细胞膜是物质运输、信号传递和细胞黏附的重要场所。1997年提出的脂筏（lipid raft）模型认为，质膜中的饱和脂质（如胆固醇、鞘磷脂等）可发生局部聚集，并通过与特定膜蛋白相互作用形成具有特定组成和功能的膜微域¹。此后，大量研究表明，类似的功能性膜微域（functional membrane microdomain，FMM）广泛存在于真核和原核生物膜系统中，并参与信号转导、免疫应答及跨膜物质转运等多种生物学过程。因此，FMM如何形成、维持及动态调控，已成为理解生物膜横向异质性及其功能调节机制的重要科学问题。

除脂质间的相互作用外，膜支架蛋白在FMM的组织与调控中的重要作用也逐渐得到领域的认识，其中SPFH蛋白家族是典型代表²。该家族成员stomatin最初因在部分遗传性口形红细胞增多症患者的成熟红细胞中缺失而受到关注。后续研究发现，stomatin可调节多种离子通道和转运蛋白的活性³，但其如何通过在膜上的组装与组织，将膜微域的构建与膜蛋白功能调控相联系，仍缺乏清晰的机制认识。

图1 Stomatin杯状结构以及其在膜上的聚集分布

近日，北京大学、北大-清华开云手机网页登录页面高宁研究组与邹鹏研究组在Nature Communications合作发表题为“Stomatin organizes laterally segregated membrane microdomains to modulate transmembrane transport and signal transduction”的研究论文。该研究结合冷冻电镜、光学超分辨成像及定量蛋白质组学，揭示了人源stomatin组织FMM的结构基础，并提出其调控膜蛋白功能的机制模型。

研究团队解析了stomatin复合物的高分辨率冷冻电镜结构（图1A），发现其由16个亚基组装形成，整体呈现出“倒扣茶杯”的形状。复合物杯口嵌入膜的胞质侧的磷脂单分子层中，而杯体位于胞质中。相邻亚基的SPFH1结构域紧密排列，构成环形屏障，围合出直径约12纳米的膜区域，提示该结构可作为stomatin组织FMM的基本结构单元。进一步的STED成像（图1B）和脂质体重构（图1C）实验提示，这些单元可进一步聚集，形成更大尺度的微域；偏振SIM成像则显示，野生型stomatin富集区域的脂质有序程度升高，而寡聚化缺陷突变体未表现出这一效应。这些结果支持stomatin可通过亚基间的寡聚组装形成基本结构单元，并通过这些单元的进一步聚集实现多尺度膜微域的组织与稳定。

为系统分析stomatin相关蛋白，研究团队联合运用免疫共沉淀质谱与邻近标记质谱两种互补策略（图2A）。前者主要捕获与stomatin形成稳定复合物的蛋白质（例如封闭在杯状结构内部膜区的蛋白质），后者则可识别其空间邻近的蛋白组分。综合两种策略，研究团队鉴定出多种溶质载体家族转运蛋白（solute carrier，SLC）、Rab小GTP酶和整合素等stomatin相关蛋白（图2B-C），涉及跨膜物质运输、囊泡运输、细胞黏附和迁移等多种生物学过程。这些结果不仅拓展了stomatin相关蛋白网络，也为进一步解析这些功能蛋白与stomatin杯状复合物之间的空间组织关系提供了重要线索。

图2 Stomatin的质谱研究

在细胞功能层面，研究团队利用HIS-SIM长时间活细胞成像技术，观察到stomatin动态富集于细胞迁移相关的膜结构。表达寡聚化缺陷突变体P245A显著降低了细胞迁移能力，表明stomatin的完整寡聚组装对于维持有效的定向迁移具有重要作用。结合定量蛋白质组学数据中对整合素的显著富集，研究团队提出，stomatin可能通过促进整合素在特定膜区域的局部聚集与空间组织，参与细胞迁移过程。

基于上述发现，研究团队提出了stomatin调控膜蛋白功能的两种工作模式（图3）：一方面，stomatin杯状复合物通过多聚组装形成物理屏障，影响膜区膜蛋白的可及性，限制了相互作用蛋白或者底物与其的识别和结合；另一方面，stomatin复合物通过自我聚集，形成更大尺度的微区复合物，作为支架促进膜脂和膜蛋白局部富集，使相关组分达到足以驱动功能发生的局部浓度。该研究由stomatin的分子结构出发，将其寡聚组装、膜微域组织与细胞功能联系起来，提出了蛋白质组装介导膜空间组织并调控膜蛋白功能的机制框架，为理解功能性膜微域参与跨膜运输、细胞黏附和信号调控等过程提供了新的结构与功能依据。

图3 Stomatin的功能机制模型

邮箱：

gaon@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/41.html

研究领域： 

生物物理学、蛋白质结构和功能、核酸生物学、染色质生物学

研究兴趣：

实验室围绕着生命科学的核心内容，主要运用冷冻电镜技术研究与重大生命过程相关的分子机器的结构和功能，探索重要的基础生物学机制问题及相关的人类重大疾病的发生机制。近年来,实验室的科研工作聚焦于核酸-蛋白复合物分子机器及组成复杂的大型蛋白复合物。实验室的重要研究领域包括：

（1）病原体的核糖体是很多抗菌药物的天然靶点，同时人源核糖体生物生成（ribosome biogenesis）也在多种人类肿瘤细胞中异常上调，并且和肿瘤转移的能力正相关。实验室以细菌、酵母、人源细胞系作为模型，研究人类病原体、模式生物以及人类核糖体的生物组装机制，不同核糖体结合蛋白在蛋白翻译中的新颖调控功能和分子机制，以及潜在药物靶标的发现；

（2）DNA复制是分子生物学的核心环节，DNA复制的紊乱也是众多肿瘤的一项标志性特征。实验室研究真核生物DNA复制起始过程的蛋白质分子机器的结构和工作机制。

（3）实验室同时也和众多课题组紧密合作，包括临床科学家，研究人类重大疾病治疗靶点的结构和机制。

邮箱：

zoupeng@pku.edu.cn

实验室主页：

http://zoulab.org/

研究领域：

化学神经生物学

研究兴趣：

围绕神经化学生物学开展交叉学科研究，长期致力于发展化学探针技术，解析参与神经活动的生物大分子、生物物理信号及化学信号转导过程。具体研究方向包括三个方面：一是发展荧光膜电位探针，实现在高时空分辨下对神经动作电位的可视化观测；二是发展基于酶催化和光催化的生物偶联反应，原位标记和高通量鉴定亚细胞结构中的转录组与蛋白质组；三是针对上述化学工具发展定向进化技术，实现高效的蛋白质工程改造。这些成果能够为高时空分辨观测神经元活动、解析精细细胞结构提供新的研究工具。