基因组不稳定和许多疾病相关，尤其和肿瘤的发生、发展密切相关，而基因组不稳定的主要来源是DNA复制。DNA复制发生在染色质环境下，若其和染色质复制不同步，容易诱发复制胁迫，常常导致基因组不稳定。细胞不仅要高保真完成DNA合成，还必须将新生DNA及时包装成核小体，进而完成染色质复制。倘若DNA合成速度大幅超越染色质组装的进程，将导致裸露DNA在细胞内大量积累，极易引发复制叉塌陷与DNA双链断裂，最终酿成严重的基因组不稳定性。

组蛋白的供应直接影响了DNA复制的动态进程。敲降组蛋白分子伴侣CAF-1会引起新生DNA标记（BrdU）掺入水平的明显下降（Hoek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003）；限制新合成组蛋白的供应或降低核内组蛋白总量，迫使DNA复制叉减速，导致S期显著延长（Groth et al., Science, 2007; Günesdogan et al., eLife, 2014; Mejlvang et al., J. Cell Biol., 2014）。这些现象表明了DNA复制与染色质复制必须紧密偶联，继而提出一个关键的科学问题：DNA复制机器是如何“感知”复制叉的组蛋白供应和核小体组装的状态，调节复制速度的？阐明这一维持基因组稳定性的底层防御机制，是长期以来染色质生物学领域悬而未决的重大挑战。

2026年9月25日，北京大学生命科学学院、北大-清华开云手机网页登录页面李晴教授课题组在《Science Advances》杂志上发表了题为“FACT-(H3-H4) complex stimulates Pol α activity to coordinate DNA synthesis with nucleosome assembly”的研究论文。本研究深入探讨了组蛋白分子伴侣FACT携带组蛋白H3-H4调节DNA聚合酶α（Pol α）的活性机制，提出了染色质组装调控的“早期预警”理论(chromatin assembly-regulated early-warning model, CARE)，为理解DNA合成与核小体组装的协同耦合机制提供了全新的视角。

首先，本研究发现FACT-(H3-H4)与Pol α的催化亚基(Pol1)形成三元复合物。进一步研究法发现是组蛋白H3-H4，而非H2A-H2B，特异性地促进FACT与Pol α之间的相互作用。本研究在体外重组了该系统，进行了引物延伸实验，FACT-(H3-H4)复合物能够直接显著地刺激Pol α在DNA和RNA引物模板上的DNA聚合酶活性。动力学分析显示，该复合物显著加快了DNA引物合成的速率，使反应更早达到平衡，但并未改变最终产物的产量（图1）。

图1 FACT-(H3-H4)复合物在体外显著促进Pol α的引物延伸活性并加速DNA合成速率

结合AlphaFold结构预测与体内免疫共沉淀（IP）和体外Pull-down生化实验，本研究发现Pol1 N端结构域的α1和α2螺旋是介导该复合物形成的关键区域：α1和α2区段的截断体会显著影响Pol1结合FACT与H3-H4的能力。此外，体内实验也表明，破坏FACT-(H3-H4)和Pol α的相互作用（Pol1-Δα1α2）会导致DNA复制叉的行进速度明显减慢，冈崎片段的合成水平也大幅降低（图2）。这些结果说明Pol α与FACT-H3-H4的结合，并不只是一种简单的空间物理招募，而是维持Pol α酶活性、保障滞后链合成，维持复制叉正常速率。

图2 FACT-(H3-H4)-Pol α三元复合物形成依赖于Pol1 N端结构域的α1和α2螺旋，保障正常的复制叉行进

综上所述，该研究在分子水平揭示了复制机器“感知”组蛋白供应状态的机制，确立了DNA复制动态与组蛋白水平及DNA复制偶联的核小体组装之间的反馈调控。在保障基因组稳定性的细胞机制中，S期检验点（Checkpoint Pathway）是守卫基因组安全的最后一道防线，当DNA损伤发生时，它会停止细胞周期，稳定复制叉启动DNA损伤修复系统。然而，这种在损伤已经形成后才被动的响应，本质上属于“亡羊补牢”，常常会引起基因组突变产生和失稳。相较之下，CARE“早期预警”系统揭示了一种“未雨绸缪”策略：细胞通过降低复制速度来即时响应组蛋白供应不足或核小体组装缺陷，以匹配染色质组装和DNA复制速率，尽量避免DNA暴露导致损伤。因此，本工作为理解真核生物如何构筑多层次的防御体系保障基因组和表观基因组的稳定性提供了全新的视角（图3）。

图3 由FACT-(H3-H4)-Pol α复合物介导的CARE系统模型

邮箱：

li.qing@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/35.html

研究方向： 

细胞增殖时DNA代表的遗传信息被忠实复制分配到子代细胞，同时染色质结构承载的表观遗传信息通过DNA复制偶联的核小体组装系统将组蛋白分配给子代DNA。此过程调节生命个体的正常发育，其紊乱与癌症、神经退行性病变等人类疾病密切相关。本实验室以酵母和哺乳动物细胞为模式，从DNA复制偶联的核小体组装入手，致力于探索染色质复制与表观遗传信息传递的分子机制，围绕解析染色质复制的机制，研究染色质复制在表观遗传信息传递中的作用，探讨表观遗传信息，基因组稳定性和细胞命运决定之间的关系。

研究方向主要包括：

1、DNA复制偶联的核小体组装机制；

2、表观遗传信息在子代细胞的分配机制；

3、染色质复制维持基因组稳定性的机制。